抗疲劳软胶囊制备工艺研究

软胶囊系指将一定量的液体原料药物直接包封，或将固体原料药物溶解或分散在适宜的辅料中制备成溶液、混悬液、乳状液或半固体，进而密封于软质囊材中的胶囊剂。与其他中药剂型相比具有有效成分含量高、生物利用度高、吸收迅速、稳定性好、能掩盖中药挥发性成分不良气味、服用量小、外形美观等优点。然而，软胶囊生产过程当中也存在一些问题，尤其是含中药膏粉的软胶囊易出现药液分层、装量不稳、流动性不好、助悬剂析出等现象。本文针对处方中含有中药干膏粉的抗疲劳软胶囊的制备工艺进行了优选，并进行了中试生产验证，为制备质量可控的软胶囊提供了实验依据。

1　仪器与材料

中药干膏粉（批号20170301，自制），玉米油（批号X170313-1，诸城兴贸玉米开发有限公司），蜂蜡（批号X170227-1，沧州东方蜂蜡胶业有限公司），明胶（X160815-1，青海明胶股份有限公司），甘油（X160912-1，南昌白云药业有限公司），二氧化钛（X170419-1，石家庄汇博化工有限公司），焦糖色素（X170414-1，石家庄拓洋食品添加剂有限公司），水为纯化水（自制），胶体磨（天津鑫普机械制造有限公司），HSZJ-600型真空化胶罐（北京东方慧神科技有限公司），软胶囊机（北京东方慧神科技有限公司），电子天平（梅特勒-托利多仪器（上海）有限公司），智能崩解试验仪（天津市天大天发科技有限公司）

2　方法与结果

2.1　内容物处方筛选

含中药干膏粉软胶囊的辅料通常含有分散介质、助悬剂等物质。精制玉米油是2015年版《中国药典》收录的价格低廉、安全无毒的理想分散介质，因此，本处方选择玉米油作为分散介质。选择合适的助悬剂是防止软胶囊内容物性状不均匀，易分层，并保持长时间稳定的关键。本处方选择常用的蜂蜡作为助悬剂。通过考察中药干膏粉、玉米油与蜂蜡用量的比例，来确定最佳内容物处方。为防止颗粒物堵塞注射体，需用胶体磨对料液进行研磨，故对最佳研磨时间进行了优选。

2.1.1　中药干膏粉与玉米油的配比筛选

将中药干膏粉与适量玉米油混合后，制成混悬液，对样品进行对比鉴定，以混悬液的流动性来确定最佳配比。对不同中药干膏粉与玉米油比例混悬液的流动性与黏度进行比较，经感官对比，具体如表1。

结果显示，中药干膏粉与玉米油质量比在1︰2（kg/kg）时混悬液的流动性较差，而质量比在1︰5（kg/kg）以上时混悬液过稀，因此综合考虑各项因素，中药干膏粉与玉米油质量比在1︰3（kg/kg）为宜，这一比例混悬液流动性好，黏度适宜。

表1　中药干膏粉与玉米油的配比筛选

2.1.2　蜂蜡用量筛选

将各种比例的蜂蜡加入到1.5kg玉米油中加热至融化，放至室温后，再加入0.5kg中药干膏粉，充分搅拌混合均匀，形成软胶囊内容物，测定内容物的稳定性及沉降比（λ）。其中，用量筒取出体积（V₀）混合均匀的内容物，静置、沉淀30min，上部澄清液之下的混合内容物体积为（V₁）。

λ=V₁/V₀×100%。若λ=100%，即为完全混合状态，说明稳定性最好。结果见表2。

结果显示，蜂蜡用量占内容物的4.0%时，内容物流动性好，黏度适宜，且沉降比较高。

表2　蜂蜡用量筛选

2.1.3　研磨时间筛选

将配好的内容物注入胶体磨研磨，并对出来的料液每隔5分钟取样观察一次，连续观察4次，记录结果见表3。

表3　研磨时间筛选

结果表明，胶体磨研磨时间在10分钟以上时，混悬的料液均匀、细腻，无颗粒。因此，确定研磨时间为10分钟。

2.2　胶皮处方筛选

根据文献调研结果，选择不同比例胶皮处方，制备胶皮并将其置于40℃、湿度90%的环境下加速老化10d后进行平衡溶胀实验。通过对不同胶皮平衡溶胀度（Seq）的考察从中选择最优胶皮处方。

由于有效成分在光照情况下易分解以及内容物颜色较深，故在囊壳中加入常用的二氧化钛作为遮光剂，加入焦糖色素改变外观色泽，结合现有文献报道，二氧化钛加入量一般为明胶用量的0.5%，考察不同焦糖色素加入量的遮盖效果，并进行感官评分。具体结果见表4。

表4　胶皮处方及Seq值、感官评分

注：“++”非常好；“+”好；“-”差；“--”很差。

结果表明，当明胶:甘油:水为1:0.4:1，二氧化钛用量为明胶用量的0.5%，焦糖色素用量为明胶用量的5%时，Seq最大，感官评分非常好，说明明胶的交联程度越小，胶囊壳的老化程度越小，胶囊壳的性质越稳定，遮盖效果较好。

2.3　软胶囊冷却时间的考察

由于压制软胶囊时初始温度较高，制备好的软胶囊囊壳含水量较高，如果直接干燥容易导致软胶囊变性，因此需冷却一段时间，待软胶囊完全定型后再进行干燥。经过连续5个批次试验，软胶囊在室温冷却2±0.2h，胶囊基本定型，可进行干燥处理。

2.4　软胶囊干燥条件的考察

软胶囊在干燥过程中受干燥温度和干燥时间的双重影响，干燥条件的考察方法为：在25℃、35℃、45℃条件下，对胶丸进行干燥，并对不同干燥的胶丸测定其囊壳的含水量和崩解度。囊壳含水量测定方法为：取囊壳约1g，精密称定，置于干燥恒重的表面皿（直径约75mm）中，加水10mL，放置，使膨胀后，置水浴上加热溶解，蒸干，在105℃干燥至恒重，以减失的重量，计算囊壳的含水量。结果见表5。

结果表明，当干燥温度为35℃，烘干8～10h时，囊壳含水量为9%左右，崩解时间符合要求，干燥条件较合适。

表5　不同干燥条件对含水量和崩解时间的影响结果

2.5　中试试验

按上述优选的工艺条件，进行3批放大实验，结果三批成品率分别为91.1%、93.2%、92.7%。结果表明，3批中试试验误差小于5%，差异不显著，说明工艺稳定。

2.6　质量评价

依照中华人民共和国药典2015年版的要求对本法所制的三批样品进行检验，其感官要求、装量差异、崩解时限及含量的结果均符合要求。

3　结论

本研究中内容物处方含有中药干膏粉，选择价格低廉、安全无毒的玉米油为分散介质，以流动性和黏度为考察指标，进行了配比筛选，但是单纯依靠药物粉末与油混悬，还不能得到好的效果，常出现内容物性状不均匀，易分层等缺点，故本品选用蜂蜡做助悬剂，考察混悬液的稳定性及沉降比，并确定了蜂蜡的最佳加入量。由于含有中药干膏粉只能混悬于玉米油中，为防止压制软胶囊时，颗粒物堵塞注射体，需用胶体磨将料液研磨成均匀、细腻，无颗粒的状态，故优选了最佳研磨时间。然后，又优选了最佳的胶皮配比、冷却定型时间和干燥条件。最后，为考查工艺稳定性，试验按优选的条件进行了三批中试样品的生产，对其感官要求、装量差异，崩解时限与含量等进行考察，结果各项指标均符合规定。最终确定了抗疲劳软胶囊的制备工艺。结果表明，该研究方法科学、稳定、可行，该制备工艺稳定、可靠，制得的软胶囊质量稳定，可用于工业化大生产。

参考文献

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收稿日期：2017-12-03

作者简介：曹小勇（1982-），男（满族），河北唐山人，石家庄以岭药业股份有限公司中级工程师，硕士，研究方向：药品和保健食品的制剂工艺。